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Accueil La Recherche Protocoles Identification des épitopes immunodominants T d’ADAMTS13 chez les patients atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique

Identification des épitopes immunodominants T d’ADAMTS13 chez les patients atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique

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Écrit par Marc Buffet
Introduction
Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une maladie autoimmune rare (4 cas/106 habitants/an) et grave, consécutive à la survenue d’autoanticorps dirigés contre la métalloprotéase "A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin type 1 repeats, 13th member" ou ADAMTS13 (A13). A13 clive les multimères de facteur Willebrand (FW), une glycoprotéine intervenant dans la cascade de la coagulation. L’inhibition d’A13 par les anticorps entraîne une accumulation de multimères hyper-adhésifs de FW provoquant des microthrombi qui obstruent la lumière des capillaires et des artérioles de la microcirculation et sont responsables d’ischémie et de souffrance viscérale disséminée. Le PTT est ainsi caractérisé par l’association d’une anémie hémolytique mécanique, d’une thrombopénie périphérique de consommation et de défaillances d’organes avec une atteinte neurologique prédominante. De survenue brutale, le PTT requiert, dès le diagnostic suspecté, un traitement lourd, urgent, basé sur l’administration de plasma par l’intermédiaire d’échanges plasmatiques. En l’absence de soins, cette pathologie est constamment mortelle. Les échanges plasmatiques substituent l’A13 manquante et éliminent les autoanticorps pathogènes; ils sont associés à l’utilisation d’immunosuppresseurs qui exposent les patients à des complications infectieuses. Sous traitement, le PTT reste fatal dans environ 15% des cas. De plus, des rechutes surviennent dans 40 à 60% des cas. La morbidité est lourde avec de fréquentes séquelles rénales ou neurologiques. L’importance des auto-anticorps anti-A13 dans la physiopathologie du PTT a été démontrée dans des modèles animaux. Il s’agit principalement d’immunoglobulines d’isotype IgG, elles sont polyclonales et dirigées contre différents domaines d’A13 mais il semble exister un épitope B immunodominant situé au niveau du domaine « spacer » de la protéine. Par ailleurs, trois études récentes ont décrit une association forte entre la survenue du PTT et l’haplotype HLA-DRB1*11. Ces données suggèrent l’intervention des lymphocytes T (LT) CD4+ dans l’initiation de la réponse immunitaire anti-A13. Cependant, le rôle des LT dans la pathogenèse du PTT et leurs propriétés n’ont jamais été étudiés.
Projet
Dans ce projet, nous étudierons en premier lieu les polymorphismes du gène d’A13 et leurs liens avec la survenue du PTT. Nous identifierons ensuite les épitopes T immunodominants d’A13 chez l’homme en 3 étapes (prédiction in silico, tests HLA binding et tests de prolifération). Puis, nous développerons les outils pour étudier les populations lymphocytaires T CD4+ spécifiques d’A13 chez les patients atteints de PTT acquis (complexes tétramères/peptides, hybridomes T) et nous établirons un nouveau modèle murin pour étudier la réponse immunitaire anti-A13 humaine in vivo.
Les résultats obtenus permettront de mieux comprendre la physiopathologie de la réponse anti-A13, de développer des nouveaux outils diagnostiques et pronostiques permettant d’améliorer la prise en charge des patients, et d’imaginer des approches thérapeutiques ciblant les LT spécifiques. Enfin, dans le contexte de l’arrivée prochaine sur le marché d’une A13 recombinante thérapeutique, les clones ou hybridomes T anti-A13 seront un outil incontournable pour évaluer et identifier les causes d’une immunogénicité potentielle de la molécule de substitution, nous permettant à terme de générer par génie génétique de nouvelles molécules moins immunogènes.
Responsable
Ce projet constitue le travail de thèse de science du Dr Laurent Gilardin. Tout patient atteint de PTT anciennement diagnostiqué et en rechute, devant ayant une forte suspicion de PTT acquis (plaquettes <30 000/mm3, créatininémie <200µM, pas d'autre cause) est incluable.
La feuille explicative concernant les modalités de prélèvement et la demande de consentement sont disponible sur cette page.
Laboratoire
INSERM 872 - Equipe 16
Centre de Recherche des Cordeliers
15, rue de l'Ecole de Médecine, 75006 PARIS, France
Responsable : Srinivas KAVERI
Tel : 01 55 42 82 64.

Protocoles

Protocoles médicaux [2]
  • Identification des épitopes immunodominants T d’ADAMTS13 chez les patients atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique
  • PHRC MATRISK