Le terme microangiopathie thrombotique (MAT) définit un ensemble de maladies au cours desquelles les petits vaisseaux sanguins de l'organisme sont obstrués par des petits bouchons de plaquettes, ce qui aboutit à une souffrance des différents organes de l'individu. Quand on est atteint de MAT, on peut présenter de manière variable les manifestations suivantes :

Le terme de MAT regroupe plusieurs maladies ayant certains points communs, mais dont les mécanismes sont différents.

Chez la plupart des patients il n’y a pas d’explication évidente à la survenue d'une MAT. Les formes les plus classiques de MAT sont le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU), qui sont des maladies dont les mécanismes de survenue sont distincts.

Le purpura thrombotique thrombocytopénique :

Ce qu'il faut savoir:

- Il n’est pas contagieux,
- il peut survenir à tout âge,
- il est plus fréquent chez les femmes (3 femmes pour 2 hommes),
- il peut être favorisé par une grossesse,
- la baisse du taux de plaquettes est en générale très profonde,
- l’atteinte du rein est en général modérée,
- Le plus souvent, cette maladie a pour cause la fabrication par le patient d'anticorps qui bloquent la fonction d’une enzyme, appelée ADAMTS13, nécessaire au maintient de la bonne circulation sanguine et qui empêche la formation des caillots de plaquettes;
- il est exceptionnellement héréditaire, et dans ce cas le plus souvent diagnostiqué dans les premières années de vie.


PTT autoimmun:

Dans la grande majorité des cas, le PTT est une maladie autoimmune, c'est-à-dire que les malades fabriquent des anticorps qui reconnaissent leur propre protéine ADAMTS13, au lieu de reconnaître les microbes (bactéries, virus).


PTT héréditaire:

Dans de très rares cas, le PTT est héréditaire et résulte de mutations sur le gène d'ADAMTS13. Il existe actuellement quelques dizaines de cas de PTT héréditaires en France. Le PTT héréditaire se caractérise par un déficit permanent en ADAMTS13, ce qui a pour conséquence d'exposer le patient à des rechutes à répétition, ce qui nécessite de mettre en place des perfusions de plasma régulières. Ces perfusions permettent de prévenir efficacement les rechutes, ce qui est important pour prévenir la survenue de complications au niveau des organes, qui peuvent s'observer après des années d'évolution.
Les patientes atteintes de PTT héréditaires doivent bénéficier d'un suivi très spécifique au cours de la grossesse, qui inclue des perfusions de plasma durant toute la grossesse afin de prévenir une rechute qui aurait des conséquences graves pour le fœtus et la mère.


Le syndrome hémolytique et urémique :

Ce qu'il faut savoir:

On distingue deux grands types de SHU:

1. Le SHU associé à des bactéries responsables d'une diarrhée parfois sanglante, et capables d'entraîner une insuffisance rénale sévère mais transitoire, nécessitant des séances de dialyse. C'est la forme de SHU la plus fréquente (90% des SHU). Plusieurs souches de bactéries sont actuellement connues pour provoquer la maladie en sécrétant une toxine appelée shigatoxine. La souche bactérienne la plus classiquement associée au SHU est appelée Escherichia coli O157 :H7. On peut classiquement la contracter en consommant de la viande mal cuite, de l'eau souillée ou des produits laitiers contaminés. D’autre bactéries du même groupe ou d’un autre genre (Shigelles, pneumocoques) peuvent être également retrouvées. Au printemps 2011, l'Allemagne a connu une importante épidémie de SHU, lié à une souche particulière d'Escherichia coli (O104), responsable près de 855 cas, et de 53 décès. Près de 10 cas de SHU ont également été observés dans la région bordelaise. Cette épidémie a été rattachée à la contamination de lots de graines germées.


2. Les SHU qui ne sont pas associés à une bactérie sont beaucoup plus rares (10% des SHU):

- il existe parfois d'autres cas dans la famille (SHU héréditaires);
- l’atteinte rénale est au premier plan, et nécessite classiquement des séances de dialyse;
- des anomalies génétiques ont été mises en évidence sur différents gènes impliquant des molécules participant aux défenses immunitaires : les protéines de la voie alterne du complément, qui sont mal régulées et agressent le rein.


Autres situations au cours desquelles une MAT peut survenir:

Dans certains cas une MAT peut être associée à une autre maladie, comme des cancers, une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une greffe de moelle, ou à la prise de certains médicaments comme en particulier des anti-cancéreux. Le traitement est spécifique à chaque contexte.

 

Les MAT sont des maladies rares.

Leur fréquence est encore assez mal connue, et on l’estime entre 5 et 10 le nombre de nouveaux cas de PTT par million d’habitants et par an. La fréquence des SHU est également très proche de ces valeurs. On peut penser que 350 à 700 personnes peuvent être touchées chaque année en France.

Le PTT héréditaire est un forme très rare de MAT, dont il existe quelques dizaines de cas identifiés en France.

Les symptômes sont variés. L'installation du tableau clinique est en règle brutal. Le plus souvent les patients présentent une fatigue d'apparition récente (ce qui est la conséquence de la baisse des globules rouges), avec parfois les urines foncées et une jaunisse. La baisse des plaquettes est souvent responsables de la survenue de taches rouges sur la peau (purpura), traduisant un saignement. Souvent un épisode de MAT est précédé d’un épisode infectieux, le plus souvent une diarrhée, un banal rhume, ou des manifestations ressemblant à la grippe. Dans les cas sévères d'emblée, il peut y avoir des signes en rapport avec une atteinte du cerveau comme une baisse de la vision, des fourmis ou une diminution de la force au niveau d'un ou plusieurs membres (bras et/ou jambes). Ces manifestations sont souvent transitoires.

Il est important que le médecin constatant ces manifestations prescrive une prise de sang qui montrera une anémie (baisse des globules rouges), une thrombopénie (baisse des plaquettes) et parfois une insuffisance rénale (augmentation de la créatinine plasmatique).

Dans ce cas, le patient doit être adressé en urgence dans un établissement hospitalier spécialisé afin de compléter le bilan et en cas de forte suspicion de MAT, débuter un traitement.

Chez les patients ayant déjà présenté un ou plusieurs épisodes de MAT, il faut être particulièrement vigilant à la survenue de ces manifestations qui peuvent traduire une rechute.

Pour les PTT comme les SHU, les échanges plasmatiques sont le traitement le plus important pour tous les patients au début de la prise en charge, à l’exception du SHU associé à une shigatoxine survenant chez les enfants. Dans ce cas, les patients évoluent en général favorablement sans échanges plasmatiques, avec un traitement symptomatique (réhydratation, contrôle de la tension artérielle et séances de dialyse).

Les échanges plasmatiques se font avec une machine qui enlève le plasma du patient et le remplace par du plasma frais obtenu à partir d'un donneur volontaire. Cette machine est comparable à celles utilisées pour les dons du sang. Les échanges plasmatiques sont efficaces en apportant de grands volumes de plasma issu de donneurs volontaires et qui contiennent la protéine ADAMTS13 (dans le PTT) ou des protéines du complément (dans le SHU). En enlevant une partie du plasma du malade, les échanges plasmatiques permettent également de débarrasser l'organisme des substances impliquées dans le processus de MAT comme des auto-anticorps et des protéines favorisant la formation de bouchons de plaquettes.

Ce traitement comporte des risques. L’introduction d’un cathéter dans des grosses veines de l’épaule, du cou ou de l’aine est le plus souvent nécessaire, ce qui peut se compliquer d'infections ou de thromboses. Des réactions allergiques au plasma transfusé sont relativement fréquentes. le plus souvent il s’agit d’urticaire. Des réactions plus graves sont beaucoup plus rares (œdèmes, difficultés à respirer).

D’autres traitements sont souvent associés (corticostéroïdes en particuliers)

Quand ils sont efficaces, les échanges plasmatiques sont poursuivis jusqu’à une normalisation durable du taux de plaquettes (au moins 48 heures) puis ils sont progressivement espacés en fonction des équipes, voire parfois stoppés d’emblé. Parfois, si la maladie reste active, le taux de plaquette baisse de nouveau et il est nécessaire de recommencer les échanges. Dans ces situations où la réponse au traitement standard n'est pas optimale, des traitements complémentaires sont ajoutés. Le traitement le plus communément utilisé dans ce contexte (rituximab) vise à lutter contre la production d’anticorps par le patient en détruisant transitoirement les lymphocytes B. Son utilisation se fait le plus souvent dans le cadre de protocoles thérapeutiques et en concertation avec le centre de référence.

Chez les patients atteints de SHU, le traitement comporte maintenant des médicaments capables de bloquer les protéines du complément à l'origine de la maladie. Récemment ont été développés des anticorps anti-C5 (eculizumab) que l’on peut proposer dans le cadre d’un protocole.

Chez les patients ayant un PTT héréditaire (et ayant donc un déficit congénital en protéine ADAMTS13), les espoirs de recherche se portent sur la possibilité de pouvoir synthétiser la protéine absente afin de l'administrer régulièrement aux patients, ce qui pourrait remplacer très avantageusement les perfusions de plasma.

Un suivi régulier est très important. En effet, certains patients peuvent avoir un nouvel épisode de MAT après avoir obtenu une rémission. La plupart des rechutes surviennent la première année après l’épisode initial, mais elles peuvent également survenir plus à distance, surtout depuis l'utilisation du rituximab.

Ces rechutes surviennent surtout chez les patients qui ont un PTT autoimmun (par production d’autoanticorps anti-ADAMTS13) ou un SHU avec des anomalies génétiques du complément. Dans le PTT héréditaire, les rechutes sont fréquentes, surtout en l’absence de traitement par perfusions de plasma régulières.

La surveillance des patients ayant un PTT acquis a plusieurs objectifs :

- Contrôler régulièrement l’activité de la protéine ADAMTS13 au cours du suivi, dont la baisse s'associe à un risque de rechute plus important;

- surveiller l’apparition de signes évocateurs de l’apparition d’une autre maladie autoimmune;

- pouvoir apprécier des éventuelles séquelles, en particuliers des problèmes de réinsertion professionnelle, qui est très mal connu actuellement.

Le risque de récidive d'un PTT au cours d'une grossesse est une question importante. Pour évaluer ce risque, on s'aide de l'étude d'ADAMTS13. Le suivi de ces grossesses, encore incomplètement codifié, doit se faire en milieu spécialisé, en concertation avec le médecin référent et l'équipe d'obstétrique, et en relation avec le centre de référence.


La surveillance des SHU atypiques les caractéristiques suivantes:

Dans le SHU atypique, la surveillance est majeure car le risque de rechute est important, avec à chaque fois une souffrance rénale menant en général vers l’insuffisance rénale terminale. L'utilisation de bloqueurs du complément devrait limiter à l'avenir cette évolution défavorable. De manière importante, les malades traités par bloqueurs du complément doivent aussi bénéficier d'un suivi au long cours. En effet, les effets secondaires possibles au long cours en rapport avec ce type de médicament sont encore mal connus.

Pour les jeunes enfants qui ont eu un épisode de SHU après une diarrhée, le risque de récidive est quasi nul.

Nos thématiques de recherche sont les suivantes:

1. Nous cherchons à étudier l'histoire naturelle des MAT, en réalisant un suivi au long cours de tous les malades. Nous avons ainsi établi un protocole de suivi qui est proposé à chaque patient afin de pouvoir mieux connaître ces maladies rares, en particuliers à moyen et long terme. Ceci permettra de mieux caractériser les différents syndromes, d’apprécier s’il y a des séquelles (physiques ou psychologiques) afin de pouvoir mettre en place des aides adaptées, de mieux connaître l’épidémiologie, avec en particuliers l’évaluation du pourcentage de patients ayant une rechute ou chez qui apparaît une autre maladie au cours du temps. Pour ceci, avec l’accord du patient, nous restons en contact avec le médecin référent le prenant en charge. Nous demandons à tous les patients de signer un formulaire de consentement qui nous permet de saisir les informations les concernant et de rester en contact avec leur médecin. Nous prévoyons également de faire une étude de la « qualité de vie », à renouveler dans le temps afin d’apprécier comment les patients vont dans la vie quotidienne.

2. Nous mettons en place un protocole ayant pour but de définir des marqueurs cliniques et biologiques qui pourraient permettre de prédire le risque de certains patients d’évoluer défavorablement. De tels marqueurs nous inciteraient à mettre d’emblé un traitement plus intensif afin de réduire encore plus le risque de décès au début de la prise en charge. Dans ce protocole, les patients signeront également un consentement après informations pour nous autoriser à conserver et analyser les données les concernant et également conserver des échantillons sanguins prélevés avant le premier échange plasmatique afin de rechercher dans le futur d’éventuels autres marqueurs biologiques qui pourraient être découverts.

3. Afin de mieux comprendre les mécanismes à l'origine de ces maladies, nous travaillons à identifier des facteurs de prédisposition génétiques impliqués dans la survenue d'un PTT ou d'un SHU.

4. Au plan thérapeutique, le centre de référence a mené des études ayant permis de préciser l’efficacité d’un traitement par rituximab dans certains types de PTT. Des travaux en cours devraient permettre de mieux définir le schéma optimal d'administration du rituximab. Par ailleurs nous avons participé à une étude internationale intéressant l’utilisation de l’eculizumab (bloqueur de la voie du complément) chez des patients ayant différents type de SHU atypique.

5. De nombreux autres projet de recherche clinique ou fondamentale seront prochainement mis en place afin d’améliorer encore notre connaissance de ces maladies et d'en améliorer la prise en charge. Afin de nous aider à progresser, il est important que le nombre le plus important de patients soient informés de l’existence de ces travaux et acceptent d’y participer.

Le centre de référence, localisé en région parisienne, coordonné par le Professeur Paul Coppo. Il implique de nombreux hôpitaux d’île de France. Un organigramme complet du centre de référence est disponible sur le site internet.

Dans la majorité des régions de France, il existe un centre de compétence spécialisé sur les MAT travaillant en association avec de nombreux hôpitaux des régions concernées et qui collabore avec le centre de référence dans ses différentes missions de soin, de recherche et d'information.

Le centre de référence comporte des laboratoires référents pour l'étude des MAT:

1. Le laboratoire du Professeur Agnès Veyradier (Service d’Hémato-biologie, Hôpital Antoine Béclère, 157 rue de la Porte de Trivaux, 92141 CLAMART Cedex) est responsable de l'étude d'ADAMTS13 ;

2. Le laboratoire de génétique d’ADAMTS13 du Professeur Stéphane Bezieau et du Docteur Pierre Boisseau (Unité de génétique moléculaire, hôpital mère-enfant
quai Moncousu, 44093 Nantes Cedex 1) est responsable des analyse génétique d’ADAMTS13 dans le cadre de la suspicion de PTT congénital;

3. Dans le laboratoire d’Immuno-biologie de l’hôpital Européen Georges Pompidou, le Docteur Véronique FREMEAUX-BACCHI, (Service d’Immunologie biologique, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75908 PARIS Cedex 15) est responsable des analyses de la voie alterne du complément ;

4. Dans le laboratoire d'Immunologie et Histocompatibilité de l’hôpital Saint-Louis, dirigé par le Professeur Dominique Charron, le Docteur Pascale Loiseau (Service d’Immunologie et Histocompatibilité, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 PARIS Cedex 10), est responsable des études de susceptibilité génétique pour le PTT.

Les coordonnées des différents responsables des centres sont disponibles sur le site internet du centre de référence (www.cnr-mat.fr), sur le site Orphanet (www.orpha.net) et sur la plaquette d’information diffusée par le centre.

Une association d’aide aux patients été créée par Mme Solange Corset (http://asso.orpha.net/ADAMTS13/) qui peut aider, discuter avec ou orienter les patients ou leur famille qui le souhaitent.

Il existe également des associations destinées à l’aide des personnes présentant des maladies rares (Alliance maladies rares - www.alliance-maladies-rares.org) ou des maladies rénales rares comme l’Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies rénales Génétiques (AIRG - http://www.airg-france.fr/).