A la différence des SHU acquis chez l'enfant, dits SHU typiques ou post-diarrhée, liés à une infection à Escherichia coli producteurs de shigatoxines (Stx) (Shiga toxin producing Escherichia coli [STEC])ou, plus rarement aux infections invasives à Streptococcus pneumoniae. Les formes héréditaires de SHU, dites SHU atypiques (SHUa), sont  beaucoup plus rares, touchent autant les adultes que les enfants, et sont principalement liées à des anomalies génétiques des protéines de la voie alterne du complément.
Les SHUa  sont rares, surviennent à tout âge, dès la naissance ou dans les premières semaines de vie, ou plus tard, jusqu’à l’âge adulte avancé. Ils sont parfois familiaux, touchant plusieurs enfants d’une même fratrie, ou plus rarement, un parent ou un grand parent. L’évolution vers l’insuffisance rénale terminale survient dans la moitié des cas, en règle générale  rapidement, dès la première  poussée ou en quelques mois. Toutefois, certains SHUa ont un pronostic favorable.

Il est essentiel de repérer très rapidement le type de SHU le plus probable, car les décisions thérapeutiques dépendent de cette orientation étiologique Le contexte de survenue et le tableau clinique orientent le plus souvent vers le bon diagnostic, qui sera confirmé par les investigations biologiques.

Elle est mal connue. Elle est souvent dite de l’ordre de 2 nouveaux cas /million d’habitants/an, mais ce chiffre est surestimé, incluant par exemple les SHU liés au pneumocoque. En France, entre 5 et 10 nouveaux cas de SHUa inexpliqués surviennent  chaque année chez des enfants, et entre 5 et 10 nouveaux cas chez des adultes. Pour une population française de 64 millions d’habitants, l’incidence de la maladie serait donc de 0,15 à 0,30 nouveaux patients par million d’habitants par an. Le SHUa fait ainsi partie des maladies dites maladies rares.

Au cours des dix dernières années, il a été démontré que, dans la majorité des cas, le SHUa est dû à la perte de la protection des endothéliums vasculaires contre l'activation du complément, secondaire à des mutations des gènes de 3 protéines régulatrices de la voie alterne du complément : le facteur H (FH), le CD46 ou MCP ( membrane cofactor protein ) et le facteur I (FI) et 2 protéines de la C3 convertase,  le facteur B (FB) et le C3. De plus, des cas de SHUa acquis associés à une dysfonction du FH due à des autoanticorps anti-FH ont été identifiés Enfin, récemment, des mutations hétérozygotes ont été identifiées sur le gène de la thrombomoduline, protéine membranaire de la coagulation qui présente la particularité d’être un cofacteur du clivage de C3b.

Une anomalie du complément est actuellement mise en évidence chez  70 % des enfants et des adultes atteints de SHUa : mutations du FH  dans 20 à 30% des cas, de MCP dans 10 à 15% des cas,  du FI dans 10% des cas, du C3 dans 10% des cas. Les mutations du FB sont exceptionnelles (1% des cas). Six à 8% des patients ont des mutations combinées (le plus souvent association d’une mutation du FI avec une mutation d’un autre facteur). La présence d’anticorps anti FH est observée chez 11% des enfants, mais est rare chez l’adulte (1%). Les mutations de la thrombomoduline représenteraient environ 5% des cas. Au total, 30 % des SHUa restent inexpliqués à ce jour.

L'expression clinique de découverte est celle de tout syndrome de MAT, avec plus fréquemment une insuffisance rénale sévère.

La plupart des patients ont un tableau de SHU complet avec une anémie nécessitant une ou plusieurs transfusions, un taux de plaquettes diminué, et une insuffisance rénale. La plupart des patients doivent être dialysés. Une hypertension artérielle est très fréquente.
Des complications extrarénales avec atteinte d’autres viscères que les reins sont possibles : il s’agit principalement d’une atteinte du système nerveux central se manifestant par des convulsions, un coma, dus à des lésions d’ischémie cérébrale, liée à l’obturation des petits vaisseaux cérébraux. Des événements de ce type sont observés chez moins de 10 % des patients lors des poussées de SHUa. Exceptionnellement, la maladie se manifeste par une atteinte multi viscérale qui peut être fatale.

Dans la cohorte de patients français, le taux de mortalité a été de 7% chez les enfants, la plupart des décès étant dus à l’atteinte du système nerveux central, et de 3% chez les adultes. Tous les décès sont survenus à la phase aiguë de la maladie ou lors d’une rechute.
Une évolution très rapide, d’emblée ou dans les 6 premiers mois suivant le début,  vers l’insuffisance rénale terminale est observée chez environ 30% des  enfants et 50% des  adultes.
Le pronostic rénal varie en fonction du type de mutation. Le pronostic le plus sévère est observé chez les patients avec mutation du FH, quelque soit l’âge : 70 % des patients avec mutation du FH  évoluent vers l’insuffisance rénale terminale d’emblée, dès la dernière poussée, ou en moins d’un an après le début. A l’opposé, l’évolution des SHU associée à une mutation de MCP est tout à fait différente chez l’enfant : ces patients ont des rechutes de SHU, presque toujours déclenchées par des infections, mais ils récupèrent une fonction rénale normale après chaque poussée. Toutefois, environ 20 % des enfants  évoluent vers l’insuffisance rénale terminale après quelques années, après plusieurs rechutes. Le pronostic des SHU associés à une mutation de MCP est plus sévère chez l’adulte, chez qui une évolution vers l’insuffisance rénale terminale est fréquente, souvent dès la première poussée.
Chez l’enfant comme chez l’adulte, le pronostic des SHU associés à une mutation du FI est relativement favorable. Environ 30 % des patients évoluent rapidement vers l’insuffisance rénale terminale, mais les autres ont une évolution tout à fait favorable, sans nouvelle rechute une fois passé le cap de la 1ère année. Les SHU avec mutation de C3 sont de mauvais pronostic, avec une évolution vers l’insuffisance rénale terminale dans environ 60 %  des cas, d’emblée ou en moins de 5 ans. Les SHU avec mutation du facteur B sont très rares et ont globalement un très mauvais pronostic.
Enfin, les SHUa sans mutation identifiée ont un pronostic intermédiaire, avec évolution vers l’insuffisance rénale terminale  en moins d’un an dans environ 30 % des cas, ou évolution plus lente avec des rechutes successives aboutissant à un taux d’insuffisance rénale terminale de l’ordre de 50 % lorsque le recul atteint une dizaine d’années.
Les SHU avec anticorps anti-FH semblent avoir un bon pronostic si le diagnostic et le traitement (échanges plasmatiques, associés à des corticoïdes et des immunosuppresseurs) sont faits précocement

Globalement, le risque de récidive du SHU après la greffe rénale  est de 50 %. Ce risque est très élevé en cas de mutation du FH (de l’ordre de 80 %). Il est de l’ordre de 50 % en cas de mutation du C3, de l’ordre de 100 % en cas de mutation du FB, et de l’ordre de 50 % en cas de mutation du FI .Le risque est en revanche très faible en cas de mutation de MCP, puisque le greffon apporte la protéine MCP normale. Chez les patients chez qui aucune mutation n’a été identifiée, et qui n’ont pas d’anticorps anti-FH, le risque de récidive après greffe est mal connu, probablement assez faible (10 à 20 %).
Les SHU atypiques surviennent sans prodrome évident et représentent environ 20% des SHU de l’enfant. Un lien assez clair a été établi entre ces SHU atypiques et des anomalies génétiques des gènes codant pour des protéines régulatrices de la voie alterne du complément.  
Ces anomalies génétiques ont été retrouvées aussi bien dans les formes familiales que dans des cas sporadiques. Ces anomalies de régulation de la voie alterne peuvent être associées ou non à une hypo-complémentémie avec une baisse du C3. Celle-ci est cependant inconstante.

Les SHUa ont des expressions clinique, et surtout un pronostic différent en fonction des anomalies de la voie alterne du complément impliquées.

Il ne semble pas y avoir d’hétérogénéité clinique liée à un type spécifique de mutation du gène du facteur H. En revanche, globalement ces SHU atypiques ont une évolution extrêmement variable, certains ne comportant qu’une poussée sans récidive avec une restitution ad integrum de la fonction rénale tandis que d’autres ont des poussées successives évoluant vers l’insuffisance rénale terminale.
La maladie débute habituellement dans l’enfance mais des formes à début tardif voire chez l’adulte ont été rapportées. Il a aussi été décrit des formes découvertes après le stade terminal de l’insuffisance rénale, lors d’une récidive d’un syndrome hémolytique et urémique sur un transplant rénal.
Comme cela a été décrit au cours du PTT, des formes auto-immunes de SHU liées à un déficit en facteur H ont été décrites avec la caractérisation d’anticorps anti-facteurs H chez des enfants ayant un SHU atypique dont l’évolution peut être rapide, d’emblée vers l’insuffisance rénale terminale, ou à rechutes après des rémissions spontanées ou sous traitement. Il n’y a  pas d’autre maladie auto-immune associée à ces cas. Ces formes peuvent bien entendu relever d’un traitement immuno-suppresseur et d’échanges plasmatiques.

Des mutations de la protéine MCP ont été initialement décrites dans des formes familiales de SHU avec une transmission autosomique récessive.
L’âge de début de la maladie est variable, après quelques mois de vie à l’adolescence ou chez le jeune adulte. La première poussée peut évoluer d’emblée vers l’insuffisance rénale terminale. Dans tous les cas, il y a une diminution d’expression membranaire de la protéine MCP.

Le déficit complet en facteur I a été décrit comme une maladie récessive habituellement associée à des infections à pyogènes répétées. Plus récemment, des SHU atypiques ont été décrits en rapport avec des mutations du facteur I à l’état hétérozygote avec parfois révélation tardive, éventuellement dans le post-partum.
Après une évolution à rechute, l’insuffisance rénale terminale conduit en général à l’hémodialyse. Une récidive du SHU sur un transplant rénal a également été décrite.